国家呼吸医学中心/睡眠医学中心张挪富教授团队揭示组织蛋白酶B在1型发作性睡病发病机制中的关键作用

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国家呼吸医学中心/睡眠医学中心张挪富教授团队揭示组织蛋白酶B在1型发作性睡病发病机制中的关键作用

　　发作性睡病（Narcolepsy）是一种罕见的慢性神经系统疾病，以白天过度思睡、睡前幻视、睡眠瘫痪、猝倒以及夜间睡眠紊乱为主要特征。1 型发作性睡病（NT1）的病因可能与下丘脑分泌素神经递质失调，导致睡眠-觉醒周期紊乱并表现出特征性症状相关，目前认为其发病可能与遗传、环境和免疫因素之间存在多方面的相互作用，但确切的病因尚不清楚。

　　近日，国家呼吸医学中心/睡眠医学中心张挪富教授团队在国际一流期刊《Progress in Neuropsychopharmacology &Biological Psychiatry》（JCR Q1，IF=5.3）发表了题为 “Roles of cerebrospinal fluid metabolites in mediating the relationship between cathepsins and narcolepsy type 1: A comprehensive Mendelian randomization analysis” 的论文。该团队利用大样本公共数据库，通过单变量孟德尔随机化分析（UVMR）、多变量孟德尔随机化分析（MVMR）以及共定位分析等多种方法阐明了不同类型组织蛋白酶与NT1之间在基因层面的因果关系，并通过中介分析评估脑脊液代谢物在NT1致病过程中的作用。

　　该研究通过大样本公共数据集（the INTERVAL study；the FinnGen study），首先利用UVMR分析评估9种血浆组织蛋白酶（B、E、F、G、H、O、S、L2 和 Z）与 NT1 之间的因果关系，以及脑脊液代谢物的中介作用。UVMR结果发现：血浆组织蛋白酶 B 与 NT1 风险呈正相关（OR=2.022，95%CI：1.456-2.809，p=2.66×10-5），而血浆组织蛋白酶 F 与 NT1 风险呈负相关（OR=0.676，95%CI：0.473-0.966，p=0.031）（图1）。

　　图1：9种组织蛋白酶与NT1的UVMR分析结果

　　随后将所有9种血浆组织蛋白酶都纳入 MVMR，以确定血浆组织蛋白酶与 NT1 之间最稳健的因果关系，估计每种表型对结果的直接影响。MVMR 分析的结果显示，在调整其他血浆组织蛋白酶并校正多重检验后，血浆组织蛋白酶 F 的预测水平与 NT1 风险之间没有相关性（OR=0.714，95% CI 0.468-1.089，P=0.118）。然而，即使调整了其他血浆组织蛋白酶，血浆组织蛋白酶B水平升高也会增加NT1的风险（OR=1.920，95% CI=1.378-2.675，P=0.0001）（图2）。

　　图2：9种组织蛋白酶与NT1的MVMR分析结果

　　进一步通过共定位分析确定血浆组织蛋白酶和 NT1 是否在特定基因组区域共享因果变异。共定位分析结果表明，rs1293306（SNP.PP.H4 = 0.865）处的组织蛋白酶B基因（CTSB）与NT1共定位，这加强了血浆组织蛋白酶B对NT1的因果效应（图3）。

　　图3：CTSB与NT1的共定位分析结果

　　最后，通过中介分析探讨了脑脊液代谢物在介导血浆组织蛋白酶B对NT1发病机制的作用。中介分析发现组织蛋白酶 B 和 NT1 之间的关联由鞘磷脂（d18:1/20:0, d16:1/22:0）和 1-（1-烯基-棕榈酰 1）-2-丙烯酰-gpc（p16:0/20:4）介导，分别占效应的2.6%和4.7%。

　　综上所述，该研究通过全面的MR分析揭示了组织蛋白酶B与NT1在遗传水平上的因果关系。其中组织蛋白酶 B 水平的升高会明显增加NT1的患病风险。而中介分析表明，脑脊液脂肪酸代谢产物鞘磷脂（d18:1/20:0, d16:1/22:0）和 1-（1-烯基-棕榈酰 1）-2-丙烯酰-gpc（p16:0/20:4）介导了组织蛋白酶B和NT1之间的关联。这些结果为未来NT1病理生理机制研究提供了新的思路，为临床研究提供了新的见解。

　　该研究通讯作者为广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院、国家呼吸医学中心张挪富教授和吴康主治医师，广州医科大学附属第一医院研究生吴岩娟、甘骑铭、苏小芬为论文并列第一作者。

　　文章信息：DOI：10.1016/j.pnpbp.2025.111263

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